在正常人的基因里潛伏著約54個看上去好像應(yīng)該會令其攜帶者生病或死亡的突變。不過，它們并沒有。Sonia Vallabh希望，D178N是這樣一個突變。

2010年，Vallabh看著她的母親死于一種被稱為致死性家族失眠癥的神秘疾病?；忌显摷膊『?，錯誤折疊的朊病毒蛋白會集中在一起并摧毀大腦。次年，Vallabh被檢查出攜帶朊蛋白基因PRNP的一個拷貝，而該拷貝擁有和可能引發(fā)其母親所患疾病的D178N突變相同的基因“故障”。這是名副其實的死刑判決：平均發(fā)病年齡為50歲，并且病情惡化得非?？?。然而，這并非當(dāng)時僅有26歲的Vallabh不用抗?fàn)幈銜怨跃头兜呐袥Q。為此，她和丈夫Eric Minikel分別放棄了在法律和交通咨詢領(lǐng)域的事業(yè)，并成為生物學(xué)專業(yè)的研究生。他們的目標(biāo)是了解關(guān)于致死性家族失眠癥的一切事情以及可能采取何種措施阻止它。最重要的一項任務(wù)是弄清楚D178N突變是否明確引發(fā)了該疾病。

在若干年前，很少有人會提出這樣一個問題。不過，近年來，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)經(jīng)歷了一些“自我反省”。自本世紀(jì)開始以來，基因組研究的快速發(fā)展使相關(guān)文獻(xiàn)充滿了上千個同疾病和殘疾相關(guān)的基因突變。雖然很多此類關(guān)聯(lián)證據(jù)確鑿，但研究表明，大量曾被認(rèn)為危險甚至致命的突變是無害的。多虧了迄今開展的最大規(guī)模遺傳學(xué)研究之一 ——“外顯子組聚合數(shù)據(jù)庫”(ExAC)，這些“披著狼皮的羊”的面具正在被揭開。

ExAC是一個簡單的概念。它將來自6萬余人的基因組蛋白編碼區(qū)，即外顯子組的序列整合進(jìn)一個數(shù)據(jù)庫，使科學(xué)家得以比較它們并了解它們的變異程度。不過，該資源庫正在對生物醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生巨大影響。除了幫助科學(xué)家剔除各種假的疾病—基因關(guān)聯(lián)，它還在產(chǎn)生新的發(fā)現(xiàn)。通過更加仔細(xì)地探究不同人群的突變頻率，研究人員進(jìn)一步了解了很多基因所做的事情以及它們的蛋白產(chǎn)品如何發(fā)揮作用。

在挫敗中誕生

ExAC在挫敗中誕生。2012年，遺傳學(xué)家Daniel MacArthur開始在位于波士頓的馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)建立自己的實驗室。他想發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致罕見肌肉疾病的基因突變，并且需要兩樣?xùn)|西：此類疾病患者的基因組序列以及未患有這些疾病的人們的基因組序列。如果和健康的對照組相比，一個突變在患有某種疾病的人群中更加常見，那么便有理由認(rèn)為，該突變是一個可能的病因。

問題在于，MacArthur無法找到來自未患病人群的足夠序列。他需要很多外顯子組。與此同時，盡管研究人員對外顯子組進(jìn)行了大批量測序，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)集還是不夠龐大。沒有人將足夠多的數(shù)據(jù)集整合成一個標(biāo)準(zhǔn)化的資源庫。

為此，MacArthur開始讓同事與其共享他們的數(shù)據(jù)。他很適合這項任務(wù)：很早便開始使用社交媒體，生動有趣的博客文章和尖刻的推特簡訊則使其享有對年輕科學(xué)家來說不同尋常的受歡迎程度和權(quán)威性。MacArthur還在基因組測序的“重鎮(zhèn)”——馬薩諸塞州劍橋布羅德研究所任職。他說服研究人員與其共享來自上萬個外顯子組的數(shù)據(jù)，而大多數(shù)人都或多或少地同布羅德研究所存在關(guān)聯(lián)。

剩下的全部工作是分析數(shù)據(jù)，但這并不是一項簡單的任務(wù)。盡管基因已被測序，但原始數(shù)據(jù)是利用各種軟件進(jìn)行分析的，包括一些過時的軟件。如果一個集合中有人表現(xiàn)出罕見突變，它可能是真的，或者可能是各種程序在判斷所含堿基是A、C、T還是G時因識別方式不同而導(dǎo)致的人工產(chǎn)物。MacArthur需要對這個龐大的數(shù)據(jù)集進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。雖然布羅德研究所開發(fā)出基因組識別軟件，但其無法應(yīng)對ExAC包含的海量數(shù)據(jù)。為此，MacArthur團(tuán)隊同該研究所程序員密切合作，對軟件進(jìn)行了測試并且擴展了它的能力?！澳鞘钱惓？植赖?8個月?！?MacArthur回憶說，“我們遇到了能想得到的每個障礙，并且經(jīng)常一籌莫展?！?

重塑對遺傳危險的理解

當(dāng)這一切正在進(jìn)行時，2013年4月，Vallabh正在學(xué)習(xí)如何利用MGH的干細(xì)胞，而Minikel在研究生物信息學(xué)。Minikel在吃午飯時遇到了MacArthur，并且解釋了他和Vallabh關(guān)于D178N是否在健康人群中存在的好奇心。Minikel承認(rèn)自己有點被MacArthur的名氣吸引?！拔以谙耄绻茏屗ò雮€小時思考我的問題，這或許將成為我整個月里最重要的事情?！?Minikel夫妻上樓，來到MacArthur的實驗室。在這里，生物信息學(xué)家Monkol Lek搜索了迄今被分析過的ExAC數(shù)據(jù)——約2萬個外顯子組。他們并未發(fā)現(xiàn)Vallabh的突變。這不是個好消息，但對進(jìn)一步探究這些數(shù)據(jù)持有樂觀態(tài)度的Minikel加入了MacArthur的實驗室。

2014年6月，MacArthur團(tuán)隊及其合作者擁有了來自60706人的外顯子組數(shù)據(jù)集。這些人代表了各個族群，并且符合特定的健康門檻。當(dāng)年10月，該團(tuán)隊在于加州圣地亞哥舉行的美國人類遺傳學(xué)協(xié)會年會上發(fā)布了ExAC。很快，研究人員和內(nèi)科醫(yī)生意識到，這些數(shù)據(jù)能幫助他們重塑對遺傳危險的理解。

很多疾病關(guān)聯(lián)研究，尤其是近年來的研究，將突變認(rèn)定為具有致病性。這僅僅是因為對患有某種疾病的人群進(jìn)行分析的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了看上去像是罪魁禍?zhǔn)椎耐蛔?，但并未在健康人群中發(fā)現(xiàn)它們。不過，還有可能研究人員沒有認(rèn)真尋找，或者未對合適的人群進(jìn)行分析?；A(chǔ)的“健康”遺傳數(shù)據(jù)往往主要來自歐洲后裔人群，而這會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。

今年8月，MacArthur團(tuán)隊在《自然》雜志上發(fā)表了對ExAC數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析。研究發(fā)現(xiàn)，很多被認(rèn)為有害的突變可能并非有害。在一項分析中，該團(tuán)隊辨認(rèn)出192個此前被認(rèn)為具有致病性但最終證實相對常見的變異體?？茖W(xué)家回顧了關(guān)于這些變異體的文章，以便尋找它們實際上會引發(fā)疾病的可信證據(jù)，但只發(fā)現(xiàn)了針對9個變異體的確鑿證據(jù)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)變異體其實是良性的，而且很多已被重新歸類為良性變異體。

成為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)工具

ExAC正在悄然成為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)工具。如今，全世界的臨床實驗室在告訴病人基因組中的某個特定“故障”可能導(dǎo)致其生病前，都會先檢閱一下ExAC。如果該突變在ExAC中很常見，它不可能是有害的。美國國家人類基因組研究所遺傳學(xué)家Leslie Biesecker表示，他的實驗室在每天的病人護(hù)理中都會用到ExAC?！八俏覀冊谘芯棵總€變異體時要考慮的關(guān)鍵因素?！?

ExAC還證實了Goldstein和其他研究人員多次闡明的一個觀點：無法將來自亞洲、非洲、拉丁美洲和其他非歐洲血統(tǒng)的人群包括在內(nèi)，正通過限制觀察人類基因的多樣性，妨礙著對基因如何影響疾病的理解。目前，已有科學(xué)家推動將代表性不足的群體包括進(jìn)諸如美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃等規(guī)劃中的將遺傳學(xué)和大規(guī)模人群的健康信息聯(lián)系起來的研究。

對于Vallabh和Minikel來說，雖然ExAC提供了令人沮喪的確認(rèn)信息，但也提供了一些有希望的見解。Minikel的研究發(fā)現(xiàn)，ExAC中有3人攜帶著應(yīng)當(dāng)會使朊蛋白基因兩個拷貝中的其中一個沉默的突變。如果他們能在發(fā)揮作用的蛋白數(shù)量有限的情況下活下來，或許能生產(chǎn)出一種令Vallabh體內(nèi)的缺陷蛋白沉默的藥物，從而在不產(chǎn)生危險的副作用的情況下防止朊蛋白累積和疾病惡化。Minikel同其中一人取得了聯(lián)系。他生活在瑞典，并且同意捐獻(xiàn)一些細(xì)胞用于研究。目前，Minikel和Vallabh加入了布羅德研究所生物化學(xué)家Stuart Schreiber的實驗室。在那里，他們正竭盡全力地尋找治療朊蛋白疾病的藥物。

原文鏈接：

A radical revision of human genetics

原文摘要：

Lurking in the genes of the average person are about 54 mutations that look as if they should sicken or even kill their bearer. But they don't. Sonia Vallabh hoped that D178N was one such mutation.